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密西西比河以东领土划分历经多阶段，受政治、战争等因素影响，不同国家和时期规定不同，对地区发展产生了深远影响。
早期欧洲殖民时期
17世纪起，欧洲列强纷纷在北美建立殖民地。法国在密西西比河以东广大地区建立了路易斯安那殖民地，范围涵盖现今美国中西部和南部部分地区。英国则在东部沿海建立了13个殖民地，从新罕布什尔到佐治亚。这一时期，英法大致以阿巴拉契亚山脉为界限划分势力范围，法国控制山脉以西，英国控制山脉以东沿海地区。
英法七年战争后
1763年英法七年战争结束，签订《巴黎和约》。法国将密西西比河以东大部分领土割让给英国，仅保留新奥尔良及其附近地区。英国获得了从阿巴拉契亚山脉到密西西比河的广阔土地，加强了其在北美的统治。
美国独立战争后
1783年美国独立战争胜利，英美签订《巴黎条约》。英国承认美国独立，并将阿巴拉契亚山脉以西、密西西比河以东的土地划归美国。美国领土由此大幅向西扩张，为后续的西进运动和国家发展奠定了基础。
路易斯安那购地案
1803年，美国从法国手中购买了路易斯安那地区，其中包括密西西比河以西的大片土地，但也进一步明确了密西西比河作为美国东部部分领土边界的地位。此次购地使美国领土面积几乎扩大一倍，密西西比河以东成为美国重要的经济和人口发展区域。